【飲み合わせ】 パキロビッドパック:併用禁忌薬が多すぎる 【注意】

商品名 パキロビッドパック
パキロビッド
一般名 ニルマトレルビル
リトナビル
製薬会社 ファイザー
効能・効果 SARS-CoV-2による感染症
用法 成人 or 12歳以上かつ体重40kg以上:1日2回×5日間
用量 1回あたり:ニルマトレルビル×2錠とリトナビル1錠

 

202X年、世界は新型コロナウイルスに包まれた。

 

2019年末に中国の武漢で変わった肺炎が流行っているとニュースで小さく報道されていた。その時は大して気に留めなかったのだがあっという間に世界中に広まった。

 

感染すると重い肺炎や味覚障害、ブレインフォグなどこれまでの風邪やインフルエンザと明らかに違う強烈な症状が起こる。

 

感染してしまっても新型なので有効な薬は存在しない。

予防するためのワクチンも無い。

対抗する術が無いので世界政府は人民に自宅待機させることしかできなかった。

世界中でロックダウンが行われた結果、街から人の姿が消えた。

人類は絶滅したかに見えた。

 

しかしそんな世紀末なウイルスが跋扈する世界でも人々は立ち上がろうとした。コロナに対抗できそうな武器は無いか既存の薬をいろいろ試した。

 

ウイルスの侵入経路がACE2受容体なので降圧剤エースコールを飲んで咳込んだり。

膵炎治療薬フオイパンを飲んでみたり

喘息治療薬オルベスコを吸いまくったり。

オルベスコ

 

だが結局ウイルスに対する効果は無く人類は無力感に打ちひしがれる。

 

やはり抗ウイルス薬というのはそのウイルス特性を観察し弱点を調べ上げ、そこに標的を定めた薬であるべき。との結論に至り真の救世主が登場するのを人々は待ち続けた。

 

そして世界がコロナ統治下になって約二年、ついに新型コロナの治療薬と言える救世主が登場した。

 

その名はパキロビッドパック(一般名:ニルマトレルビル・リトナビル)

 

実はこのパキロビッドの前に新型コロナ治療薬としてメルクのラブリゲオが令和3年12月24日に緊急承認されている。しかしラブリゲオは元々中東呼吸器症候群(MERS)に対して有効な薬として開発していたリボ核酸ポリメラーゼ阻害薬。それを作用機序がコロナウイルスと共通しているので転用してできた薬。

 

そのラブリゲオに対してパキロビッドはより新型コロナウイルスの特性を観察して分子デザインされ切れ味を研ぎ澄ませた薬でありそれが効果の違いとなって表れている。

 

 

avatar

利休

ようやく治療薬と呼べるものが登場したのう。しかし2019年末に新型コロナが発生してから2年も掛かってしまったのう。

 

一から新しい薬を作るのには長い時間が掛かります。ゲノム解析を行い弱点を探し薬の分子構造をデザイン、それから実験室で試して効果ありそうならようやく人間を対象とした臨床試験。そこで上手くいってついに薬として完成し患者さんの元に届きます。それを二年で終わらせたのは凄い事です。

avatar

織部

 

avatar

利休

戦争など大きな災いが起きるとその反動でテクノロジーが急激に進化するからのう。

 

相手より強い武器を開発しないとこっちが消滅してしまいますから。

avatar

織部

 

avatar

利休

第一次世界大戦では機関銃が猛威を振るってそれまで最強だった騎士団は全滅、対抗するためには塹壕を掘るしかなかったわけじゃが時間が経つと対抗策として戦車が開発されたり兵器は大きな進化を遂げたのう。

 

今回開発されたパキロビッドは戦車ほどウイルスを木っ端みじんに吹っ飛ばす兵器ではないですが相手の機関銃を故障させて弾丸を打てなくさせる位はできる兵器です。

avatar

織部

 

 

パキロビッドの効能・効果
試験名 EPIC-HR [国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験]
対象 軽症から中等症(重症化リスク因子を有する)
年齢 18歳以上
試験デザイン プラセボ対無作為化二重盲検並行群間比較
主要評価項目 28日目までのSARS-CoV-2による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡のイベントが認められた被験者の割合

パキロビッドの臨床試験は対象とする患者さんを細かく設定している。

ウイルス陽性者だからといって全て対象者にしているわけではない。リスク因子を持った軽症から中程度症状の患者さんを対象にしている。

 

太った高齢者で喫煙者とかは思いっきりリスクに該当するので参加できるのだが・・・

 

選択基準
1. SARS-CoV-2陽性(無作為化前5日以内に採取された検体を用いたPCR検査により確認)
2. SARS-CoV-2による感染症の症状a)発現が無作為化前5日以内であり、かつ無作為化時点においてSARS-CoV-2による感染症の症状a)が1つ以上認められる
3. 次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を少なくとも1つ有する
・ 60歳以上
・ BMI 25kg/m2超
・ 喫煙者(過去30日以内の喫煙があり、かつ生涯に100本以上の喫煙がある)
・ 免疫抑制疾患b)又は免疫抑制剤の継続投与c)
・ 慢性肺疾患(喘息は、処方薬の連日投与を要する場合のみ)
・ 高血圧の診断を受けている
・ 心血管系疾患
・ 1型又は2型糖尿病
・ 慢性腎臓病
・ 鎌状赤血球症
・ 神経発達障害
・ 限局性皮膚がんを除く活動性のがん
・ 医療技術への

上記の基準に適合した患者の中でも↓の基準に引っかかった人は試験から除外された。

 

除外基準
1. SARS-CoV-2による感染症の治療のための入院歴がある
2. 入院が必要な状態又は無作為化後48時間以内に入院が必要になることが想定される
3. 現在の感染より前に、抗原又は核酸検出検査によりSARS-CoV-2感染が確認されたことがある
4. 活動性の肝疾患の既往歴を有する
5. 透析中又は中等度から重度の腎機能障害
6. ウイルス量400copies/mL超のHIV患者又はHIVの治療のために併用禁止薬を使用しているHIV感染症患者
7. SARS-CoV-2による感染症に対するワクチン接種歴を有する又は無作為化
34日目より前に接種を受けることが予想されている
8. 無作為化前24時間以内の酸素飽和度が92%未満(安静時、室内気

 

入院が必要な重症患者はまず除外として酸素飽和度が92%未満もアウト。コロナは感染して酸素飽和度が90%を下回っていることがあるので呼吸困難ではなく自分では軽症だと思っていても除外基準に該当することがある。

あとは薬が肝臓で代謝されるのでそれらの併用禁忌薬を服用している人たちも除外。

 

そんな選ばれたり省かれたりして選抜した集団を対象とした試験が行われた結果・・・

 

中間解析 プラセボ パキロビッド 減少したリスク
発症3日以内服用 7.0% 0.8% 88.6%
発症5日以内服用 6.7% 1.0% 85.1%
最終解析 プラセボ パキロビッド 減少したリスク
発症3日以内服用 6.452% 0.717% 88.9%
発症5日以内服用 6.310% 0.770% 87.8%

試験の結果、パキロビッドはプラセボ群に対してリスクを約9割減らすことができた。

 

発症3日以内集団と発症5日以内集団ではそこまでリスクに変化がない。発症して5日以内に服用すれば期待した効果が得られる。

 

主要評価項目ではないのだが個人的に一番注目したのはパキロビッドを服用した群で亡くなった人はゼロという事。プラセボ群では682例中9例(1.3%)の方が亡くなっている。

 

命を脅かす疾患で無くなるのであればロックダウン回避することもコンセンサスが得られやすい。

 

avatar

利休

ついにこの世紀末時代に北斗神拳伝承者が現れたようじゃな。

 

リスク9割減らして亡くなる人をゼロにするのはかなり救世主です。

avatar

織部

 

avatar

利休

外でヒャッハーしたモヒカンに絡まれても何とか助かりそうじゃのう。

 

まずモヒカンに遭遇しないことが大前提ですが、出逢ってしまっても何とか命だけは助かりそうです。

avatar

織部

 

パキロビッドの用法・用量
パキロビッド
対象 成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児
用法用量 1日2回、5日間(1回にニルマトレルビル2錠、リトナビル1錠)

上記の写真は海外で想定されている製剤見本(日本国内向けの製剤写真がまだ出回っていないので)。

海外版の製品予定写真を見ると1日分の薬が1シートに納められている。左右にそれぞれ朝と夜の3錠ずつが配置。

 

日本だと胃のピロリ菌除去セットに似た造り。

ラベキュア

朝と夜で違う薬の様に見えるが中身は全く同じなので朝と夜を逆に服用してしまっても問題無い。パキロビッドのセットもおそらくピロリ菌除去セットと同じ様なヒートで出てくる。

 

成人と12歳以上で40kg以上の小児は用法用量が共通でシンプルなのも長所。

 

 

avatar

利休

一回に3錠も同時服用するのは大変じゃのう。

 

この3錠は一緒のタイミングで服用することで有効成分の血中濃度を引き上げます。なので必ず同じタイミングで飲まないといけません。

avatar

織部

 

avatar

利休

ボケてると薬飲んだか分からん様になるのう。

 

薬を受け取ったらヒートに服用予定日をマジックで書いておけばいいです。普通の小さな錠剤に書くのは無理ですが一日分のシートは大きいので日付を書き込める部分があるはずです。

avatar

織部

 

パキロビッドの作用機序

パキロビッドの作用機序

パキロビッドには2つの主成分がある。

抗ウイルス活性を持つのはニルマトレルビル。

 

ニルマトレルビル

 

ニルマトレルビルはウイルスが増殖する過程で必要な3CLプロテアーゼというペプチド結合加水分解酵素を阻害する。

3CLプロテアーゼが無いと合成された巨大なポリタンパク質を切断できなくなる。切断できないと新しくできたウイルスを出荷できない。

 

造幣局では硬貨を造っているが過程で金属の板を硬貨の形にくり抜いてバラバラにする。

何千個もくっついたままの金属板を貰ってもそれはお金として使用できない。それはただの金属板。

 

ウイルスも同じように適切なサイズに切断しないとウイルスとして働かない。ニルマトレルビルがウイルス造幣局に侵入すると金属板の切断機器を故障させ出荷停止にさせる。

 

話がそれで終われば万事解決なのだがそうはいかない。

 

実験室で培養されたウイルスに対してはニルマトレルビルの効果だけでウイルス増殖を邪魔できるのだが人間がニルマトレルビルだけを服用するとその効果が弱まる。

 

なぜならニルマトレルビルは人間にとって異物。異物が入ってくるとそれは肝臓で処理されてしまう。そうすると効果が無くなってしまう。

 

そこで登場するのがリトナビル。

 

リトナビル

リトナビルもプロテアーゼ阻害薬で抗HIV薬として承認されているノービアの主成分。

ただパキロビッドパックにおけるリトナビルの役割はプロテアーゼ阻害薬としてではなくCYP3A阻害薬。

前述したように主攻ニルマトレルビルは体内で代謝される。その代謝する酵素がCYP3A

 

CYP3Aがあるからニルマトレルビルがすぐに無くなる。ならそのCYP3Aを邪魔したら良いという発想でリトナビルを一緒に服用することになっている。

 

avatar

利休

代謝酵素を阻害する作用というのは薬の飲み合わせで常に厄介な問題じゃがパキロビッドパックはそこを逆手にとっておるんじゃのう。

 

CYP3A4は他のCYPよりも個人差が比較的少ないのでこの合わせ技が可能です。人種差や遺伝多型があるCYPだとこんな誰でも均一には服用できません。

avatar

織部

 

avatar

利休

しかしそれだけ強力なCYP阻害作用があるのなら飲み合わせで危険な薬がありそうじゃのう。

 

併用禁忌の組み合わせは新薬としては見られないほど沢山あります。

avatar

織部

 

 

パキロビッドパックの併用禁忌薬
一般名 商品名 分類
アンピロキシカム フルカム 消炎鎮痛
ピロキシカム フェルデン 消炎鎮痛
エレトリプタン レルパックス 片頭痛
アゼルニジピン カルブロック 血圧降下
オルメサルタン・アゼルニジピン レザルタス 血圧降下
アミオダロン アンカロン 抗不整脈
ベプリジル ベプリコール 抗不整脈
フレカイニド タンボコール 抗不整脈
プロパフェノン プロノン 抗不整脈
キニジン硫酸塩 キニジン硫酸塩 抗不整脈
リバーロキサン イグザレルト 抗凝固薬
ミコブティン リファブチン 抗生剤(結核)
ブロナンセリン ロナセン 統合失調症
ルラシドン塩酸塩 ラツーダ 統合失調症
ピモジド オーラップ 統合失調症
エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン クリアミン 片頭痛
エルゴメトリンマレイン酸塩
ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩
メチルエルゴメトリンマレイン酸塩
バルタン 子宮収縮止血剤
シルデナフィルクエン酸塩 レバチオ 肺動脈性肺高血圧症
タダラフィル アドシルカ 肺動脈性肺高血圧症
バルデナフィル塩酸塩 レビトラ 勃起不全
ロミタピドメシル酸塩 ジャクスタピッド 高脂血症
ベネトクラクス(用量漸増期) ベネクレクスタ 抗悪性腫瘍
ジアゼパム セルシン、ホリゾン 抗不安薬
クロラゼプ酸二カリウム メンドン 抗不安薬
エスタゾラム ユーロジン 不眠症
フルラゼパム塩酸塩 ダルメート 睡眠薬
トリアゾラム ハルシオン 睡眠薬
ミダゾラム ドルミカム 麻酔導入薬
リオシグアト アデムパス 肺高血圧症
ボリコナゾール ブイフェンド 抗真菌薬
アパルタミド アーリーダ 抗悪性腫瘍
カルバマゼピン テグレトール 抗てんかん薬
フェノバルビタール フェノバール 抗てんかん薬
フェニトイン アレビアチン 抗てんかん薬
ホスフェニトインNa ホストイン 抗てんかん薬
リファンピシン リファジン 抗生剤(結核)
セイヨウオトギリソウ含有食品 セント・ジョーンズ・ワート 健康食品

パキロビッドに含まれているリトナビルがCYP3Aという代謝酵素を強力に阻害するのでその辺りに関係する薬が併用禁忌薬になっている。

 

代謝酵素の中でもCYP3Aファミリーは主要で関係する薬が多数ある。併用禁忌薬リストに上がっている薬には古くてもう使われていないのもあるが大活躍している薬もある。

同じ様な薬があるなら変更したらいがこれを変更するのはキツイという薬もある。

 

片頭痛治療薬のレルパックスなどは他に類薬が4種類もあるので変更すればいい。カルブロックもカルシウム拮抗薬はたくさんあるので変更するのに困らない。

 

睡眠薬ハルシオンなどベンゾジアゼピン系はマイスリーやアモバン辺りでお茶を濁せる。

 

変更するのが厳しそうなのは統合失調症のラツーダとかロナセン。患者さん的に精神薬はそもそも変更したくないだろうし統合失調症で王道のリスパダールもCYP3A4が一部代謝に関わっているので変更するリスクリターン考えると微妙。

 

一番キツイ縛りだと思うのは抗てんかん薬。

服用しないと発作起きるから薬を辞めるのは勇気がいる。特に部分発作で第一選択薬のテグレトールが併用禁忌というのはしんどい。

今では部分発作に単剤で使えるイーケプラやビムパットなど薬物相互作用が少ない良い抗てんかん薬もあるので変えられない事は無いかもだが。

 

肺高血圧症や不整脈の薬もシビアな薬なのでパキロビッドを服用するのかこれまでの常用薬を優先するのか判断に迷う。

 

 

avatar

利休

ここまで併用禁忌がある薬は久しぶりに見たのう。

 

ラゲブリオに併用禁忌が無いのとは対照的です。

avatar

織部

 

avatar

利休

こんなに暗記できんのう・・・・

 

それぞれの薬を全て暗記する必要は無いかと思います。基本はCYP3Aが絡んでいるのでそれらに関係する薬を見たら怪しいと思えます。

avatar

織部

 

avatar

利休

カルバマゼピンやトリアゾラムがCYP3Aなのは誰でも知っておるがメンドンとか渋い薬はすぐにCYP3Aとイメージできるかちと自信無いのう。

 

パキロビッドを処方するときは全ての組み合わせで禁忌が無いか確認することになっています。

avatar

織部

 

 

パキロビッドパックの重大な副作用
副作用名 症状
肝機能障害 肝機能数値上昇、黄疸、倦怠感など
中毒性表皮壊死融解症(TEN) 高熱や全身倦怠感を伴い全身に紅斑や水疱、びらん
皮膚粘膜眼症候群(SJS) 全身の皮膚に紅斑、水疱(水ぶくれ)、びらん

 

avatar

利休

中毒性表皮壊死融解症を画像検索したらエラい事になってる患者さんの写真が出てきたんじゃが・・・

 

それらの症状は確かに深刻な副作用ですがパキロビッドパックに固有の副作用というわけでもないです。市販の風邪薬でも起こりえる副作用です。臨床試験での確率も頻度不明となっているので稀な副作用です。

avatar

織部

 

avatar

利休

どんな人に起こりやすいとかは分かっておらんのかのう?

 

今のところハッキリした素因は不明です。ただこれまで薬疹が起きたことがある人はリスクとリターンを考えて服用しましょう。

avatar

織部

 

 

妊婦・授乳婦・小児
対象 可否
妊婦 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与
授乳婦 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討
小児 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦や授乳婦を対象にした臨床試験は行われていないのでデータが無い。安全とは言えないが逆に危険とも言えない。なのでリスク因子を持っている場合は医師の判断でパキロビッドパックを服用することはあり得る。

 

小児に関しては12歳以上で40kg以上は服用可能。そこに該当しない小児に関してはデータが無いので分からない。

 

これから毎年インフルエンザの様に型を変えたコロナウイルスが流行するならあっという間にパキロビッドパックの臨床データが集まるのでしばらくしたら妊婦や小児に対するデータも集まり傾向が把握できるだろう。

 

 

avatar

利休

実際の妊婦さんたちに新薬を投与するのは博打的な要素があるのう。

 

動物実験では催奇形性の報告は無かったようですがそれはあくまで動物、本物の人間に投与したらどうなるかは投与しない分かりません。

avatar

織部

 

avatar

利休

インフルエンザの抗ウイルス薬タミフルなんかは妊娠中に推奨されておるのう。妊娠中は重症化しやすいからという理由で。

 

タミフルも最初から妊婦にバンバン使っていたわけでなく恐る恐る使ってみて安全ぽいなと分かったのでパキロビッドパックもしばらくは慎重に使っていくことになると思います。

avatar

織部

 

 

パキロビッドパックのまとめ
  • 軽症か中程度の患者が対象(リスク因子を持つなど必要性が高い場合)
  • 重症患者(人口呼吸やエクモ使用)は対象外
  • 小児でも12歳以上かつ40kg以上なら服用可能
  • 1回3錠を朝と夜の2回に分けて服用
  • 発症から5日以内に服用する
  • 重症化リスクを約9割減らす
  • ニルマトレルビルの作用点は3CLプロテアーゼ阻害
  • リトナビルは主成分ニルマトレルビルの血中濃度を上昇させる目的
  • 代謝酵素3Aを強力に阻害
  • 併用禁忌や併用注意が多数ある

 

 

クイズ

 

コメントする

メールアドレスが公開されることはありません。

日本語が含まれない投稿は無視されますのでご注意ください。(スパム対策)