クロルプロマジン:抗精神病薬の歴史はこの薬から始まった

一般名 クロルプロマジン
日本発売年 1955年
開発会社 ローヌ・プーラン
販売会社 田辺三菱
分類 抗精神病薬
機序 ドパミンD2遮断

 

 

統合失調症の治療薬コントミン(一般名:クロルプロマジン)

 

この薬が誕生したのは約70年前のフランス。

クロルプロマジンが登場するまで統合失調症に効果がある薬は存在しなかった。

 

じゃあどうやって精神科医は患者を治療していたのかというと( ^ω^)・・・

 

電気ショックを与えたり

インスリンを注射してあえて低血糖状態にしたり

脳の一部を切除するロボトミー

 

ナ〇スの実験かな?

 

電気ショックは現代でも行われているがロボトミーは行われていない。

ロボトミーとは前頭葉を脳から切除する手術。

 

切除された患者は確かに大人しくなるが意欲がなくなったり人格が変わったりする。とても興味深い治療法だとは思うが自分が受けたいとは思わない。

このロボトミーという治療法はノーベル賞もとったほど革新的な治療法だったのだが現在では行われていない。

 

人格変わったり人道的に問題があるとのことで。

 

しかし薬が全くない状況で暴れる統合失調症患者に対応するには何かしらの手段が必要だった。なので統合失調症治療薬が登場するまでは仕方なく何かしらの方法で患者を大人しくさせていた。

 

そんなやるかやられるかの殺伐とした精神医療業界に革命が起きる。

 

1950年12月、ローヌ・プーランの研究者ポール・シャルパンティエが世界初の抗精神病薬であるクロルプロマジンを開発

 

それまでの電気ショック、インスリン、ロボトミーといった命がけの治療に比べてはるかにリスクが低くなおかつ効果的。

 

精神医療の最前線で働いている精神科医の目の間に現れた奇跡の薬

 

宇宙の始まりである超新星爆発に匹敵するのがクロルプロマジンでありこの薬から抗精神病薬の歴史が始まった。

 

2019年現在でもクロルプロマジンは重要な薬として使われておりWHO必須医薬品モデル・リストにも載っている。

 

現在の医学だとロボトミーは有益性より危険性が高く否定されていますがクロルプロマジン登場前は統合失調症の治療薬が無いので真剣にロボトミーが検討されていました。

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織部

 

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利休

頭蓋骨をパカッと開けて脳を切り取るて恐ろしや。

 

色々な方法があったようですが経眼窩法という目の奥の骨を突き破って脳の一部を切除したりしていたそうです。

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織部

 

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利休

どこかの部族の儀式的な?

 

先進国アメリカの医師ウォルター・フリーマンとかが行っていました。しかもアイスピックで。

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織部

 

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利休

目潰しってレベルじゃねーぞ。

 

ただこの手術で成功した患者さんもいたらしく全否定はされていないです。失敗すると無気力や無感情、失禁とかになりますが。

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織部

 

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利休

科学ノ進歩、発展ニ犠牲ハツキモノデース

 

そんなカオスな精神業界に登場したのが救世主クロルプロマジンです。

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織部

 

名称の由来

コントミン:コンコンと眠る+TOMIN→ヨシトミのアミン

ウインタミン:winter(冬)+ amine:人工冬眠にちなんで命名された。

 

日本におけるクロルプロマジン製剤はコントミンとウインタミンという商品名で発売されている。

 

クロルプロマジンはその驚異的な効果により誕生して1年で欧州中に広まり3年もしないうちに世界中で使われるようになった。

 

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利休

コントミン由来にあるヨシトミってなんぞ?

 

田辺三菱の子会社である吉富製薬です。コントミンの外観て何かに似てないですか?

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織部

 

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利休

わしが毎日愛用しておるデパス錠に面影があるのう。

 

ヨシトミは精神分野に強い製薬会社でデパスなどを開発してきました。なので海外から有効なクロルプロマジンも引っ張ってきました。

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織部

 

 

効能・効果
  • 統合失調症
  • 躁病
  • 神経症における不安・緊張・抑うつ
  • 悪心・嘔吐
  • 吃逆
  • 破傷風に伴う痙攣
  • 麻酔前投薬
  • 人口冬眠
  • 鎮痛剤の効力増強

 

同じ時代に発明されたもう一つの偉大な抗精神病薬ハロペリドール。

ハロペリドールも同じ抗精神病薬でメジャートランキライザーだが効果面で違いがある。

興奮して暴れている患者を鎮静させる効果はクロルプロマジンの方が強いが幻覚や妄想を抑える力はハロペリドールの方が強い。

 

クロルプロマジンは基本的に統合失調症に使われる薬。

だが他にも様々な作用がある。

 

人工冬眠」という聞きなれない言葉がある。

 

手術をする時にできるだけ体温を低くして細胞を保護する。クロルプロマジンは体温を低下させる力がある。そのうえ鎮痛剤の効果も増強するので手術前には一石二鳥。

 

化学受容器(CTZ)と呼ばれる吐き気を引き起こすところに作用してドパミンD2受容体を遮断することで吐き気も止める。

 

クロルプロマジンの意外な適用はしゃっくり

 

しゃっくりを止めるために保険が使える薬はクロルプロマジンのみ。

 

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利休

人口冬眠したら千年後の未来まで眠っておれるんかのう?

 

人口冬眠というのは手術時の状態です。クロルプロマジン開発当時はまだ良い麻酔薬が無かったです。プロポフォールもイソフルランも無かったので手術前に使える薬を探索していました。その時にクロルプロマジンをペチジンとかと一緒に投与したらいい感じに使えたそうです。

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織部

 

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利休

麻酔薬が無いと手術は困難じゃからのう。江戸時代には通仙散という麻酔薬もあったが毒性が強くてのう。失明しちゃったりで使い方が難しかったのう。

 

中国で有名な医師の華佗も麻沸散という麻酔薬を発明しましたが門外不出だったので手術の際はみんな根性が要りました。

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織部

 

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利休

そんな手術の痛みも軽減してくれるクロルプロマジンは有能じゃのう。

 

使い方
  • 1日50~450mgを分割経口投与する(精神領域

 

精神病の薬はよく

強い薬ですか弱い薬ですか?

 

と聞かれる。

 

抗精神病薬の強い弱いの基準

それがこのクロルプロマジン

 

クロルプロマジンに換算して何ミリ使ってるかによって量の多い少ないを判断する。

 

メジャーな薬を比較するのは簡単。

 

クロルプロマジン100mg =リスペリドン1mg= ハロペリドール2mg=スルピリド200mg

 

海外では1日1000mg使うこともあるらしいが日本ではその半分まで

 

統合失調症の薬はある程度までは用量に比例して症状も改善していくが一定以上使うとそれ以上増やしても無意味なことが多い。

 

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利休

ワシの愛用しておるデパスとはどっちが強いんじゃ?

 

デパスは「統合失調症における睡眠障害」の適応は持っていますが統合失調症そのものに効果は無いです。なので比べたりはできないです。作用機序も違うので。

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織部

 

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利休

睡眠薬としての力だと?

 

デパスに慣れてる人が試しにクロルプロマジン飲んだら恐らく次の日は寝坊したりします。

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織部

 

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利休

それはクロルプロマジンが睡眠薬として強いということかのう?

 

クエチアピンとかもそうですが統合失調症治療薬を少量使うとガツンと効きます。プロ野球とメジャーリーグ位に違う感じです。

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織部

 

クロルプロマジンの作用機序
ドパミン 関連する症状 具体例
中脳辺縁系 過剰 陽性症状 幻覚・妄想
中脳皮質 不足 陰性症状 感情・意欲の低下
黒質-線条体 不足 錐体外路障害 パーキンソン症状
下垂体系 不足 性機能障害 乳汁分泌、月経異常

統合失調症の代表的な症状である興奮・幻覚・幻聴

 

それらの症状は中脳辺縁系のドパミンが過剰になって起こるという説がある。

クロルプロマジンのメイン作用機序はそこのドパミン受容体を遮断してドパミン作用を減らす。ドパミンの量が減ると幻覚や幻聴 興奮がおさまる。

 

それで終わりであれば万事解決

しかし薬にはあるものが必ず付いている

 

副作用

 

クロルプロマジンは中脳辺縁系以外のドパミン量も減らしてしまう。中脳皮質のドパミン量が減ると意欲や感情が減り無気力になってしまう。

 

黒質線条体の辺りにあるドパミン量を減らすと体がうまく動かなくなる。ドーパミンは体の動きでも重要な役割を果たしているのでそれが減ると体が動かなくなる。

 

薬剤性でないドパミン不足による運動失調は別名パーキンソン症と言う。

パーキンソン病治療に最も重要な薬であるレボドパは脳内で不足しているドパミンを補充して動きを良くする。

 

でも飲みすぎると幻覚や幻聴が現れる。→統合失調症様

 

抗精神病薬とアルツハイマー治療薬はシーソーのような関係。

 

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利休

何事も経験と思って試しに統合失調症の薬を飲んだら手が震えてきたんじゃが?

 

神経伝達物質のドパミンを遮断したら動きがおかくなります。自然な流れです。

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織部

 

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利休

この震えはどうすれば止まるんじゃ?

 

原因の薬を辞めたらそのうち止まります。それかアーテンみたいな副作用予防の薬を飲むかです。

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織部

 

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利休

薬がドンドン増えていくのう。

 

アーテンは抗コリン作用という薬理作用を持っていますがこれは認知症治療薬ドネペジルと相反する作用です。つまり認知症になるリスクがあります。

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織部

 

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利休

副作用予防の薬でまた病気になるとか泥沼じゃのう。

 

薬は人間本来のバランスを壊すのでできたら使わない方がいいです。

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織部

 

 

構造式
一般名:クロルプロマジン

クロルプロマジンの中心構造はフェノチアジンという三つの環

 

フェノチアジンという物質自体は19世紀に既にドイツで合成されていた。

殺菌作用や構造を少し変えたメチレンブルーという色素としても使われていた。

 

しかしフェノチアジンの真価が発揮されたのはそれから50年以上も後のこと

 

現在でも風邪の時に処方される PL 顆粒。

そのPL 顆粒にプロメタジンという物質が入っている。

 

(一般名:プロメタジン)

このプロメタジンはヒスタミンをブロックして鼻水やくしゃみなどを抑える作用があるが副作用として鎮静など中枢抑制作用が問題となる。

 

クロルプロマジンはプロメタジンを改造して合成された物質。

フェノチアジン環上Nに付いている側鎖を一つ伸ばしてプロピルとすると薬理効果が大幅にUP。

 

現在使われている抗ヒスタミン薬(アレグラなど)は眠気が少なくおとなしい薬が使われているが昔に開発された薬は眠気や鎮静が強い。

 

ラボリ医師「だがそれがいい

 

手術をする時には鎮静が必要となる。

 

ラボリ医師とその愉快な仲間達はペチジンなどの鎮痛薬と一緒に抗ヒスタミン薬をカクテルして患者に投与していた。

そしてフランスの製薬会社ローヌ・プーランに抗ヒスタミン薬候補の物質を送ってくれと頼みローヌプーランも貴重な臨床データが得られるので進んで提供。

そのローヌ・プーランから送られた抗ヒスタミン薬の一つが

 

4560RP

 

後のクロルプロマジンである。

 

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利休

PL顆粒飲むと眠くなるのも道理じゃのう。統合失調症の薬と似たような成分なんじゃったら。

 

このクロルプロマジンはヒスタミン薬を元に開発された薬でこのクロルプロマジンを元に様々な化学修飾が行われて色々な統合失調症の薬ができました。

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織部

 

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利休

人間は神に近づいたのう。

 

ただクロルプロマジンが統合失調症に効くという発見は偶然でした。なぜこの構造でないと効果が出ないのかという根本的な理由はまだ分かっていません。

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織部

 

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利休

脳の機能はまだまだ宇宙並みに謎じゃからのう。

 

 

重大な副作用
  • 悪性症候群
  • 心室頻拍
  • 再生不良性貧血・溶血性貧血・無顆粒球症・白血球減少
  • 麻痺性イレウス
  • 遅発性ジスキネジア
  • 抗利尿ホルモン不適合分泌障害(SIADH
  • 眼障害
  • SLE用症状
  • 肝機能障害・黄疸
  • 横紋筋融解症
  • 肺塞栓症・深部静脈血栓症

 

昔の薬なので副作用発現率が明らかになる臨床試験は実施していない。

まれな副作用に眼の障害がある。角膜や水晶体辺りに沈殿物が生じることによる。メラニンに強く結合し、皮膚、結膜、角膜、水晶体、および網膜の色素沈着過剰を引き起こす可能性がある。

長期に服用するとそのリスクが上昇。クロルプロマジンを服用している人は定期的に眼科を受診した方が良い。

 

効能・効果で「人口冬眠」があるが逆に体温が急上昇することもある。

クロルプロマジンは発汗能力を低下させるので汗をかいて体温を下げるという事ができなくなる。

 

ということは真夏など熱中症になりやすい。

 

循環器系では重大な副作用欄には入っていないが低血圧もかなりの確率で起こる。

これはクロルプロマジンが血管のα1受容体をブロックすることで血管が緩み血圧が下がる。

 

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利休

副作用が多いのう。デパスとかリーゼとは次元が違うほど副作用のレベルが違うのう。

 

クロルプロマジンは副作用どうこうで開発された薬ではないです。ひたすら統合失調症に効果がある薬を探して人類がようやく得た剣です。なので副作用は近年の薬に比べて多彩です。

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織部

 

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利休

循環系というか体全体に副作用が起こりやすそうじゃのう。

 

精神領域の薬は可能であれば脳だけに、しかもその部位だけに作用するのが理想ですがクロルプロマジンを始めとしたメジャートランキライザーは脳以外にも作用します。

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織部

 

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利休

精神科に初めて行っていきなりクロルプロマジンを処方されたらかなりビビるのう。

 

今の精神科やメンタルクリニックで初診患者にクロルプロマジンを処方するのはかなりレアです。

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織部

 

 

併用禁忌
アドレナリンと併用した場合の血圧変化

 

アドレナリンという物質がある。

 

怒りのホルモンとしても有名

なのでイメージの通り血圧を上昇させる作用がある。

 

アドレナリンが作用する受容体は(α1、α2、β1、β2)

このうちα1とβ2は血圧という面で見ると相反する作用機序を有している。がアドレナリン単独だと昇圧作用が勝る。

 

そこにα1遮断作用があるクロルプロマジンが存在するとアドレナリンの昇圧部分が邪魔されて反対に血圧が低下してしまう。

 

ボスミン(一般名:アドレナリン)は注射製剤で心臓が止まりそうな時にぶち込んで復活させる。血圧や脈拍数の上昇が期待される。

 

そんな心臓が止まりそうな患者さんが以前からクロルプロマジンを服用していたら消え入りそうな血圧が逆方向に行き一気に低血圧となる。

 

なのでクロルプロマジンはボスミン注と併用してはならない。というかクロルプロマジンを服用している患者さんにボスミン注を使うべきではない。

 

この低血圧症状は「アドレナリン反転」といって薬理の教科書にも載っているし医師国家試験や薬剤師国家試験でも出題される程の重要な現象。

 

アドレナリンとノルアドレナリンの違いも意識して理解しよう。

 

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利休

血圧低すぎな急患が運ばれてきてボスミン投与したら余計に下がるとかホラーじゃのう。

 

オーバードーズで救急に来た患者だとボスミン投与ヤバいかなて警戒しますが、普通の交通事故で意識が無い場合があるのでやってみないと分からない事があります。

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織部

 

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利休

そう考えたら救急科はとても難易度が高いのう。普通なら患者さんに問診したり併用薬を確認しながら治療するわけじゃが救急は意識無い場合があるからのう。

 

最近はそれにプラスで感染対策に気を使いながら救急しています。とてつもなく神経と体力を消費すると思います。

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織部

 

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利休

救急科で頑張っておられる方はホント凄いのう。

 

救急医は年収2000万でも安いと思います。

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織部

 

代謝排泄
関連代謝酵素:CYP2D6

小腸壁及び肝臓で代謝され約168の代謝産物が存在する。

 

クロルプロマジンはCYP2D6に親和性を有する。

 

なので体内で2D6に代謝されないと抗がん効果が発揮されない乳がん治療薬ノルバデックスは併用すると効果が減弱する可能性がある。

 

クロルプロマジンの薬価
先発品 薬価 後発品(最安)
コントミン糖衣錠12.5mg 9.40円 9.40円
コントミン糖衣錠25mg 9.40円 9.40円
コントミン糖衣錠50mg 9.40円 9.40円
コントミン糖衣錠100mg 9.40円 9.40円

(2022年1月時点)

 

クロルプロマジンは半世紀以上前に承認された薬なので値段はとても安い。

しかもすべての規格が同じ薬価9.4 円。

 

クロルプロマジンはうまい棒よりも安い奇跡の薬

 

 

演習問題

 

 

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