【大塚】 エビリファイ:センサー入りデジタル錠剤をFDAが承認

 

 

大塚はカロリーメイトやポカリスエットといった商品で一般消費者にとって身近な製薬会社である。医薬品でもオロナイン、お菓子のソイジョイ、経口補水液OS-1と幅広いラインナップでドラッグストアで存在感がある。

 

その大塚の歴史で過去最大の成功を収めた製品、それが統合失調症治療薬エビリファイ。

 

大塚が1987年に発見して2002年に米国で承認販売された。最盛期には米国内だけで年間40億ドルを売り上げた。

 

すでに日本でも特許が切れ後発品が存在するが精神領域の薬ということもあり先発品も根強い人気がある。

 

剤形は豊富で普通錠の他に口腔内崩壊錠、散剤、液剤、持続性注射剤、そして日本では承認されていないが米国ではFDA史上初のセンサーが内蔵された「エビリファイ マイサイト」も承認されている。

 

 

 

 


データ(2019年2月時点)


 

製薬会社:大塚
一般名:アリピプラゾール

 

構造式

 

名称の由来

Abilify(~することができるようにする)
Ability(~することができる) + fy(~にする)

 

先行して発売された米国での名称は「アビリファイ」

 

日本では既に先発薬に抗精神病薬である「アビリット(一般名:スルピリド)があり間違いが起こりそうだと懸念されてエビリファイに。処方を入力するときに最初の3文字を入れる所が多いからその心配はわかる。しかしアビリティという意味から来ていた商品名が意味不明な名前に。

 

エビリファイ・・・

 

エビリファイ・・・

 

エビリファイ・・・

 

エビフラャイ・・・

 

エビフライ・・・

 

細長い構造式をみているとだんだんエビフライに見えてきた。

 

 

気分落ち込んでるときはエビリファイよりカラッと揚げたサクサクの美味しいエビフライを食べる方が気分揚がる。

 

 

 

エビリファイのジェネリック

 

エビリファイ(先発) アリピプラゾール(後発最安品)
1mg錠(OD錠) 29.5円 N/A
3mg錠(OD錠) 66.9円 15.7円
6mg錠(OD錠) 127.3円 29.8円
12mg錠(OD錠) 241.1円 55.5円
24mg(OD錠のみ) 499.2円 108.5円
散1%(1gあたり) 136.4円 35.1円
内用液0.1%(1gあたり) 66.6円 23.9円(12ml品の1ml単価)
筋注用300mg 37266円 N/A
筋注用400mg 45156円 N/A

 

2006年:エビリファイ錠 3 mg・錠 6 mg、エビリファイ散 1%の製造販売承認を「統合失調症」の効能・効果で取得

2007年:エビリファイ錠12mgの製造販売承認を取得

2009年:エビリファイ内用液 0.1%の製造販売承認を取得

2012年:OD 錠 3 mg・OD 錠 6 mg・OD 錠 12 mg・OD 錠 24 mg の製造販売承認。「双極性障害における躁症状の改善」の効能・効果が追加

2016 年:小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性の効能・効果が追加
2016 年:エビリファイ錠1mgの製造販売承認

 

ジェネリックの価格は先発に対して4分の1と割引率が大きい。ジェネリックは原則先発品の半額以下だがエビリファイの場合、半額の更に半額というバーゲンセール状態。でも自立支援の資格証を持っている人は月額自己負担に上限があるので気にせずそのまま先発でも自己負担は変わらない場合がある。

 

内用液の値は成分量で比較すると錠剤の倍以上する。液剤はオレンジ味らしいが大塚の食品技術で美味しく仕上がっている故にこんなに値段が高いのか?

 

 

 

口腔内崩壊錠は口腔粘膜からほぼ吸収されない。なので口腔内で溶かした後は必ず飲み込まないと効果が出ない。

 

液剤を飲むときは水や白湯で飲もう。お茶だと懸濁や沈殿して吸収量が低下してしまう。硬度が高いミネラルウォーターもダメ。

 

注意が必要なのはジェネリック医薬品は使える病気が統合失調症しかない。躁うつ病や小児自閉スペクトラム症には現時点で保険的に使うことができない。

 

 

 


エビリファイの効能


 

  • うつ病・うつ状態(既存治療で十分な効果が認められな
    い場合に限る)
  • 統合失調症
  • 双極性障害における躁症状の改善
  • 小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性

 

それぞれの疾患に対して使う量は異なる。

 

 


エビリファイの用法用量


 

対象疾患 開始量 維持量 最大量
鬱状態 3mg 3~15mg 15mg
統合失調症 6~12mg 6~24mg 30mg
躁状態 24mg 12~24mg 30mg
小児自閉スペクトラム 1mg 1~15 mg 15mg

 

 

 

鬱病

うつ病に対してエビリファイを単剤で処方することは珍しい。そもそもSSRIやSNRI併用下での臨床試験だったので単剤で効果があるのかは不明。地域によってはうつ病でエビリファイ単剤だと返礼になるかもしれない。うつ病に対しては維持量3mgから増やしても統計的に差が無い。

 

 

統合失調症

 

エビリファイをリスパダール量で換算するとエビリファイ6mgがリスパダール1.5mg。エビリファイ24mgだとリスパダール6mg。

後発品のアリピプラゾール製品も全て統合失調症に適応を持っている。

 

 

躁病

躁に対しては最初から鬱病の8倍である24mgを服用する。飲み始めは吐き気が出やすいので24mgでは脱落する率が高い。上限が1日30mgなのでエビリファイでこれ以上改善が見込めなさそうであれば気分安定薬のデパケンやリーマスを併用すると効果が相加される場合がある。デパケンもリーマスも後発品があるから経済的負担は少ない。

 

1mg錠は小児自閉スペクトラム症の開始でしか使われない。

 

 


エビリファイの薬理作用


 

作用点 作動様式 結合親和性(Ki値)
ドパミンD2 パーシャルアゴニスト 0.34
ドパミンD3 パーシャルアゴニスト 0.8
5-HT1A パーシャルアゴニスト 1.7
5-HT2A アンタゴニスト 3.4

 

 

 

 

エビリファイの根幹はドパミンに対するパーシャルアゴニスト作用。これまでの統合失調症治療薬は脳内の過剰なドパミンを遮断することにより陽性症状(幻覚、幻聴)を改善していたが強力に遮断するのでその反動もある。それに対してエビリファイはドパミンが多いときは遮断薬として、少ないときは刺激薬として振る舞うとても面白い薬。ドパミン・システム・スタビライザー(DSS)と誰かが名付けた。パキシルが売れたのは「SSRI」というキャッチーな宣伝フレーズが受けた面もある。売れるためには薬効だけでなく宣伝も大切。

 

さらにエビリファイはドパミン以外にも作用する。5-HT1Aを刺激して抗不安作用を発揮する。この作用機序はセディールに似ている。5-HT2Aを遮断することにより黒質線条体のドパミン抑制系を抑制し錐体外路症状の副作用を軽減。更に睡眠の質も上げる。

 

5-HT3C作用にも作用して食欲の抑制系をブロックし結果として食欲が増進される。

 

エビリファイには抗酸化作用も有するので脳細胞を保護する可能性も報告されている。

 

 

 


エビリファイの効果


 

うつ病

 

パキシルやサインバルタを承認用法・用量で8週間投与し、十分な効果が認められないことを前方視的に確認した後、SSRI又はSNRIの併用下で、エビリファイ 3~15mg又は3mgをプラセボと比較した。エビリファイは1日1回投与。

 

(MADRS:うつ病評価尺度、合計点のベースラインからの変化量[点数が高いほど重い症状])

 

 

合計点のベースラインが25と中程度症状だったのがエビリファイ3mg/dayで15と軽度の状態に改善されている。エビリファイはうつ病に対しては用量を3mgから増やしても効果は変わりない。しかしプラセボでも効果は強力で18まで下がっている。コストがタダであるプラセボ最強伝説。

 

精神領域の新薬試験ではプラセボと比較すると負けることがある。もし比較対象のプラセボが美味しいチョコレートやお菓子だったら勝利するのは困難。美味しいものを食べると脳内でセロトニンが増える。

 

 

統合失調症

 

主要評価項目:最終全般改善度、BPRS の「情動の平板化」の最終評価

 

アリピプラゾール:1日用量として6mgから開始し、最高24mg まで1日1回又は2回経口投与。

ハロペリドール:1 日用量として 3 mg から開始し、最高12mgまで1日1回又は2回経口投与。

 

 

BPRS:Brief Psychiatric Rating Scale(簡易精神症状評価尺度)
心気的訴え・不安などの神経症症状、統合失調症の陽性症状と陰性症状、抑うつ気分・誇大症などの気分
障害の諸症状を含む 18 項目からなる。各項目は 1 点(症状なし)から 7 点(非常に高度)で評価される。

 

セレネースは強力な抗精神病薬だがそれを上回る改善率。著名改善の人数が特に多い。ハマる人にはハマる薬。

 

 

 

小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性 短期試験

 

ABC-J(異常行動チェックリスト日本語版)の興奮性下位尺度スコアで問題行動があればあるほど点数が高くなる・

1日1回8週間の投与で統計学的に有意な変化が現れた。

 

 

 

エビリファイの副作用

 

鬱病 統合失調症 躁病 自閉スペクトラム
1位 アカシジア(28.1%) 不眠(27.1%) アカシジア(30.2%) 傾眠(48.9%)
2位 体重増加(10.1%) 神経過敏(14.8%) 振戦(16.7%) 体重増加(18.2%)
3位 振戦(9.4%) アカシジア(11.7%) 傾眠(12.5%) 流涎(9.1%)
4位 傾眠(9.0%) 振 戦(10.5%) 寡動(10.9%) 食欲亢進(9.1%)
5位 不眠(7.3%) 不 安(9.6%) 流 涎(10.4%) 食欲減退(6.8%)

 

 

エビリファイの特徴的な副作用と言えばアカシジア、ジッとしていられない。何も思い当たることがないのにソワソワしている。薬剤が原因であることがほとんどで抗精神病薬には付き物の副作用。鬱と躁で3割の人にアカシジアが出ているが薬の量が大きく異なるはずなのに同じ頻度でアカシジアが出るのは面白い。

 

錐体外路症状の副作用が出た場合は減量したりするがそれでも改善しなければ抗コリン作用があるアーテンやアキネトンを使い相対的にドパミン量を増やし副作用に対処する。しかし副作用に対して薬を服用するとドンドン薬が増えていく。しばらく服用して体に合わなければ違う薬に変更することも考慮。

 

うつ病の4位と5位である傾眠と不眠、自閉スペクトラム症の4位と5位である食欲亢進と食欲不振は相反する副作用なのに同じ程度の頻度で発現する。

 

 

発現率では目立たないがエビリファイには吐き気という副作用もある。飲み初めに頻発しそこで吐き気のせいで服用中断となるパターンがある。

 

ジプレキサは強力なドパミン遮断薬で吐き気止めとしても使われる。しかしエビリファイはドパミンパーシャルアゴニスト。部分作動薬でもあるので嘔吐中枢を刺激して吐き気を催したり胃の粘膜にあるドパミン受容体を刺激して胃の動きを低下されて吐き気を引き起こす。 吐き気に関してはドパミンパーシャルアゴニスト作用はデメリット。吐き気が出てそれでも服用継続したい場合はナウゼリンやプリンペランが選択肢だがそれらの薬にも副作用があるので慎重に使う。

 

 

 

エビリファイは太る?痩せる?

 

 

ジプレキサは抗精神病薬のなかでも太ることで有名。その薬と比較すると明らかに太らない。むしろエビリファイは服用する前と比較して痩せる可能性もあるデータがある。しかし薬の太る痩せるの評価は難しい。直接薬理的に代謝に影響を与える場合もあるが精神領域の場合は症状が改善して食欲が正常に戻った結果体重が増える場合もある。

 

脂質代謝のデータを見るとエビリファイは善玉コレステロールを上昇させるという側面もある。

 

 

 

エビリファイの体内動態

 

健康成人20例にアリピプラゾール6mgを空腹時単回経口投与した結果

 

 

服用してから3時間半後に最も血中濃度は高くなる。半減期は61時間とリスパダールやその活性代謝物インヴェガと比較すると長い。これだけ半減期が長いと1日1回服用でも安定した効果が期待できる。

 

 

 

エビリファイの食事の影響

 

アリピプラゾール3mg(普通錠並びに 1%散)をそれぞれ14例の健康成人男子に空腹時あるいは食後 30 分に単回経口投与し、アリピプラゾールの血漿中動態に及ぼす食事の影響を検討した。

3 mg 錠及び 1%散ともに、Cmax及び AUCには食事の影響はみられなかった。

 

添付文書にも服用方法は1日1~2回となっており食前と食後の指定は無い。

 

エビフライを食べた後にエビリファイを食べても大丈夫

 

 

 

エビリファイと妊娠

 

日本

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。なお、本剤の臨床試験において流産の報告がある。]

 

豪州

カテゴリーC:催奇形性はないが、薬作用によってヒト胎児または新生児に有害な作用を及ぼすか、及ぼす可能性がある薬

 

オーストラリア基準ではエビリファイもリスパダールも同じCランク。使ったらいけないわけではないが積極的に使えるというワケでもない。精神科でエビリファイを服用中に妊娠した場合は精神科医と婦人科の主治医に相談。しかしエビリファイをやめて違う薬に換えようとしても抗精神病のリスクはそう変わらないから選択が難しい。

 

 

エビリファイの代謝

 

 

エビリファイは主にCYP3A4とCYP2D6で代謝を受ける。2D6は抗うつ薬パキシルの代謝酵素でもあるのでうつ病で併用する際はお互いの血中濃度が上がりすぎないように気を付けよう。パキシル併用状況で臨床試験を行ったから大きな問題は無いと考えられるがパキシルは血中濃度の上昇が非線形に上昇するので高用量では注意が必要。

 

 

 

エビリファイの併用禁忌

 

  • アドレナリンを投与中の患者

 

アドレナリン反転によりα1が遮断され血圧が下がる。この併用禁忌はリスパダールと同じ。しかしアナフィラキシーショック時に使うエピペン(アドレナリン注射液自己注射キット製剤)は例外的に使える。放置して置いたら命に係わる。

 

命>>>血圧低下

 

 

 

エビリファイの併用注意

 

薬剤 代表的商品 ダメな理由
CYP3A4阻害薬 クラリス 代謝酵素競合により↑
CYP3A4誘導薬 テグレトール 代謝酵素誘導により↓
CYP2D6阻害薬 パキシル 代謝酵素競合により↑
エチルアルコール 命の水 中枢神経抑制作用↑
降圧剤 メインテート(α:β=1:8) α1遮断により血圧↓
レボドパ製剤 メネシット ドパミン受容体遮断作用

 

歯医者や内科で何気なく処方される抗生物質クラリスや咳止めのメジコンはエビリファイの血中濃度を上昇させる。禁忌ではないがエビリファイは用量が増えると吐き気が出やすい。一時的な服用で理由さえ理解しておけば吐き気に対する不安もなくなり併用継続しやすい。

 

エビリファイのα1受容体親和性は類似薬と比較すると高くないが有るか無いかと問われたらあるのでα1遮断作用で血管拡張による降圧は起こりえる。

 

レボドパは脳内で変換されてドパミンになる。ドパミンが不足してるパーキンソン病患者さんに使う。ドパミンが少ないパーキンソン病とドパミンが過剰な統合失調症。相反する病態なので統合失調症でパーキンソン病となると薬剤の選択がとても難しい。

 

命の水と呼ばれる伝説の飲み物。酒。飲みすぎると幻覚や幻聴が聞こえる。元から幻覚や幻聴が見えているのに火に油を注ぐ。エビリファイを服用していなくても統合失調症治療時にアルコールは控えら方がいい。

 

 

 


エビリファイの注射


 

毎日エビリファイを服用するのがめんどくさいという人には注射もある。

 

エビリファイ持続性水懸筋注用

 

4週間に1度病院で注射してもらうだけ。飲み忘れは絶対無い。

 

切り替え前に錠剤6ミリを使っていようが24ミリを使っていようが注射は400ミリを注射する。強引なように思えるが有害事象の発生や再発率に差はなかったことが根拠となっている。ただ注射であってもすぐには効果がでないので注射したあとでも2週間は内服薬を用量調節しながら服用する。

 

便利な薬だが問題もある。

 

1つは値段

 

1日24mgを服用していた人が注射400mgに切り替えると薬価は15000円→45156円と3倍になってしまう。いくら利便性が向上したとしても高すぎる。

 

2つ目は注射の痛み

 

エビリファイLAIは注射時の痛みが少なくなるように工夫された持続性注射剤。昔の長時間作用型は油性基材で痛みが強かったがエビリファイは水溶性基剤なので痛みが少ない。しかしそうはいっても注射は注射。毎月太さ22Gの針を三角筋やケツにぶち込まれるのは痛い。せめてインスリンのように30G以上の細さであれば。

 

痛みを乗り越えて注射が終わっても気を付けることがある。

 

それは注射部位を揉まない事。

 

普通の注射であれば薬液を早く拡散させるためであったり結節ができるのを防ぐために揉むがエビリファイLAIは揉まない。なぜなら持続性が目的の薬なので早く拡散させたくないし揉まなくても結節は起きにくいように設計されている。

 

 


エビリファイ・マイサイト


 

 

2018年11月13日、FDAはセンサーを内蔵したエビリファイ マイサイトを承認。世界初のデジタルメディスン

 

薬とインターネットの融合という新技術

近いうちに現実できそうなそのテクノロジーの橋頭堡となる薬がエビリファイ マイサイト

 

精神病薬を服用している患者さんは飲み忘れが問題となっている。医師がいくら薬をたくさん処方とも患者がそれを服用しなければ効果は出ない。逆に医師から処方された量を間違えて1回2倍量飲む患者もいる。

 

入院患者で常に看護師が服用させる場合を除き医師は患者がどのように薬を飲んでいるかについてまでは把握できない。特にエビリファイは高価な薬なので飲み残しは課題である。

 

そんな中開発されたのが大塚のエビリファイマイサイト

 

アメリカの医療機器会社プロテウス社と大塚が共同開発して製品化に成功。原理としてはエビリファイの錠剤にマイクロセンサーを埋め込み服用させる。そのセンサーに胃酸が反応した時に発生するシグナルを体内に貼ってあるパットで感知してスマホアプリでデータ処理してサーバーへ送信する。

 

自動的に記録できるのは服用した時間だが胃酸pHも把握できる様になればきちんと食後に飲んだのか食前に飲んだのかも把握できる。(空腹時のpHは低いが食後のpHは上昇するから

 

センサーはマグネシウムと銅とシリコンでできており体内には吸収されないそのまま排泄されるので安全である、と大塚製薬は説明している。

 

仮に吸収されたとしても銅はもともと人体に存在しており不足するとむしろ病気になる。

 

マグネシウムも酸化マグネシウムで下剤としてよく使われる薬。

 

 

日本で発売するとしたら

 

日本は医薬品と医療機器、それぞれはっきりと区別されており法律も別にある。

 

エビリファイは処方箋医薬品
薬局で販売することはできる血糖値測定器は高度管理医療機器

 

エビリファイマイサイトは日本で発売するとどういう扱いになるのか。

 

保険を使って高価なエビリファイ マイサイトを処方するということになればその付加価値の対価としてエビリファイマイサイトを通して得た情報をカルテに記録する。それを残さないと保険が通らないといった事になると予想

 

患者やその家族にとっては飲み忘れや飲み残しがなくなっていいことずくめのように思うかもしれないが、患者本人は医者に監視されていると感じるかもしれない、考え出したら統合失調症が余計悪化したり・・・

 

エビリファイマイサイトはセンサーが組み込まれているとわかる大きさだがセンサーは技術の進化でこれからもっと小さくなる。 もし調べても気づかないほどの小さなセンサーを開発できたら全ての錠剤にその小さなセンサーを仕込んでおくことは原理的に可能。テクノロジー的には全ての薬品に仕込める

 

 


100年後


 

遠い未来、全ての薬は誰がいつ服用したか記録もされている。

 

どの工場でいつ製造されたのかは箱ごとであれば今でもわかる。

 

しかしいつかは錠剤1つ1つにセンサーが埋め込まれる。

 

製薬会社の工場→医薬品卸→薬局→患者→→→→グーグル・政府

 

どこの工場で何時何分に製造した錠剤がどの卸に何時何分に入荷されて薬局に何時何分に入荷されて何時何分に患者さんの胃に入った。それがすべての情報が 手に入るようになる。処方された薬を飲まずに貯めこんでいる患者は次回受診しても服用していない薬がまだあるから今日は薬を処方しませんといった具合に医療費削減。

 

将来的にマイナンバーと保険証番号が紐付けされたらどこの病院でどんな薬をもらっているのか、どこの薬局で、何という薬を何錠もあったのか、そしてその薬を何時何分に服用したのか。その結果血圧や睡眠時間はどうなったのか?

 

向精神薬や睡眠薬の乱用が問題視されている現状の解決策として保険を使っている処方薬は全て管理される。

 

その全ての情報を政府やGoogleが把握する。

 

グーグルなどはそれらの情報を販売し民間保険会社はその情報を分析して毎月の保険料を決定する。

 

だんだん未来っぽくなってきた。

 

 

 

 

 

健康は市民の義務である

 

 

 

 

 

びっくりするほどユートピア

 

 

 

 

 

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