ワーファリン:抗凝固薬の始祖

商品名 ワーファリン
ワーファリン錠1mg
一般名 ワルファリンK
構造式 ワーファリンの構造式
効能・効果 血栓塞栓症の治療及び予防
開発 Wisconsin Alumni Research Foundation
製造会社 エーザイ
日本承認 1962年

 

抗凝固薬ワルファリンが医薬品として登場したのは今から半世紀以上前の1954年(日本では1962年)。

心臓病や脳卒中の予防および治療するときに第一選択薬としてこれまで使われてきた。   2010年代に入るとDOACと呼ばれる欠点の少ない新規抗凝固薬が登場したが2023年時点でもワーファリンはまだまだ全世界で広く使われている。

 

なぜ未だに使われているかといえば豊富な臨床実績と圧倒的なコスパの良さ。

 

ワーファリンとDOACは1日当たりの費用が数十倍違うのでちょっと優れている程度ならワーファリンを選びたくなる。

 

それでも徐々に抗凝固薬のシェアは優秀なDOACに移行していくはずだがそのDOACを理解するうえでもワーファリンを理解することは重要。

 

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利休

ワーファリンはもう70年前の薬じゃろう?新しく登場したDOACの方が良いに決まっておろう。

 

新しいものが常に良いものとは限りません。特に薬だと昔から使われてきたものは豊富な臨床経験があります。

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織部

 

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利休

臨床経験?

 

実際に沢山の患者さんに処方してどんな効果や副作用が出たのかを医師たちは経験しています。新しい薬だと思いがけない副作用が出るかもしれません。

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織部

 

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利休

新しい薬はワクワクするがエラーも出るのが常じゃからのう。

 

ワーファリンもこれまで事故や事件が起きた難しい薬です。しかしそういうデメリットがあっても利用したいと思えるメリットがワーファリンにはあります。

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織部

 

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利休

ではワーファリンについて調べてみようかのう。

 

発見と開発

ワーファリン発見のきっかけは1920年代の北米。

飼育されている牛がなぜかとつぜん失血死するという事件が起きた。

 

当初は原因が全く分からず牧場主たちは途方に暮れていた。その中の一人の牧場主が近くにあったウィスコンシン大学の研究者へ相談したことから原因究明が始まる。

 

しばらくすると特定の牧草が怪しいということになりその牧草を詳しく調べることになった。 ただその牧草を調べても怪しい物質は検出できずに研究者は頭を悩ます。

 

さらに牛が失血死した状況を精査するとただ牧草を食べたんではなく腐った牧草を食べた牛が失血死していた。 その腐った牧草の品種はスイートクローバー。

 

 

発見されたその腐ったスイートクローバーの成分をWisconsin 大学の研究者が分析し牛が出血死した原因である物質ジクマロールを発見するに至る。  

このジクマロールをリード化合物として開発されたのが1943年に誕生したワルファリン。

なのでワーファリンという名称の由来は特許所有権者Wisconsin Alumni Research Foundationの頭文字とCoumarinのarinをとり、Warfarinとなった。

 

誕生したばかりのワーファリンはいきなり人間の薬として使われたわけでなく殺鼠剤として使われた。(現在の鼠はワルファリンに対して耐性を持っているので更に強力なスーパーワーファリンが使われている)   アメリカでワーファリンは1954年に人への使用が承認された。

 

それまでワーファリンといえば殺鼠剤として有名だったので医師たちは最初使うことに腰が引けていた。が使ってみるとその効果の確かさから大ヒット医薬品となっていく。

日本では1962年に1mg錠が販売され1976年に5mg錠、2004年に0.5mg錠が発売された。

 

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利休

腐った草がワーファリン発見のきっかけじゃったのか。牛が食べたら死んだ腐った草の成分と思ったら飲みたくなくなるのう。

 

あくまで元となった化合物ジクマロールが腐った草の中にあっただけです。

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織部

 

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利休

それでも殺鼠剤として使っていた薬を人間に投与するはチャレンジャーじゃのう。

 

使い方を間違えると鼠だけじゃなく人間もあの世に行く可能性があるのは事実なので慎重に使用するべき薬です

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織部

 

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利休

ワーファリンの規格は0.5mgと5mgあるが間違えたら大ごとになりそうじゃのう。同じ薬で10倍も規格が違う薬は珍しいぞい。

 

個人差が大きい薬なので仕方ないんです。ただ間違えると危険なのはその通りなので病院によっては採用品を1mg錠だけにしているところもあります。

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織部

 

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利休

オーダーミスで10倍量処方するリスクを考えたら面倒でも1mg錠だけの方が安心じゃのう。

 

効能・効果

血栓塞栓症の予防及び治療

 

ワーファリンの効能効果は血栓塞栓症の予防及び治療だけです。

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織部

 

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利休

血栓塞栓症ってなんぞ?

 

静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等です

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織部

 

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利休

つまり血液サラサラのお薬?

 

師匠は抗凝固薬や抗血小板薬みんな血液サラサラとしか認識していませんよね?

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織部

 

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利休

だってみんな同じじゃろう?新しいDOACも納豆が食べられるのが利点というだけで差は無いんじゃ?。

 

エリキュースなどDOACとの効能効果面で一番の違いは弁膜症に使えるかどうかです。DOACの効能効果には「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」とあります。弁膜症のフォローに使えるのはワーファリンでDOACは使えません。

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織部

 

用法・用量
用法  1日1回
用量 成人:1~5mg 1歳以上15歳未満:0.04~0.10mg/kg/日 12ヵ月未満:0.16mg/kg/日

 

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利休

小児の用量はともかく成人の使用量はかなり幅が広いのう。1mgと5mgって。

 

ワーファリンを使うときはPT-INRという血液サラサラ度合いの指標をみながら調整してその人にピッタリの量を決定します。後述しますが代謝酵素の影響なども大きいので個人差が大きい薬です。

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織部

 

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利休

そもそもPT-INRってなんぞ?

 

ざっくりいうと血液が固まる時間を比べる指標なんですが使う試薬によって検査結果がバラバラでは困るので国際的に統一した規格です。

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織部

 

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利休

ほーん。その数字はどれくらいなら丁度ええ感じなんじゃ?

 

だいたい2前後だと思います。この数字が4以上になったりすると出血のリスクが高まります。

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織部

 

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利休

採血しながら決めるんじゃのう。採血は痛いしめんどくさいから嫌じゃのう。

 

むかしワーファリンを採血しないで患者さんに投与してその患者さんが亡くなってしまったことがあったんです。他院からの紹介でDo継続処方だったそうですが、その裁判でワーファリン投与してるのに採血していないことを理由にクリニックに瑕疵が認められました。なので今はどこも採血しながらワーファリンを使っていると思います。

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織部

 

臨床成績
海外臨床試験 非弁膜症性心房細動における脳塞栓症等の全身性塞栓症の予防に対する効果
アウトカム 塞栓症の年間発症率
対象 5つの大規模無作為臨床試験

 

比較
偽薬群 ワルファリン群
3.0~7.4% 0.4~2.5%

 

ワーファリンは大昔の薬なので臨床試験も古いデータになります。しかもアメリカで誕生した薬なので日本国外での臨床試験結果が参考までに添付文書に乗っています。

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織部

 

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利休

↑のデータをみると偽薬の最良とワルファリンの最悪を切り取ったとしてもワルファリン群の方が良い成績じゃのう。

 

リスクの減少率は42~86%であるとされています。ワーファリンは抗凝固薬の始祖なので比較対象が偽薬しかないです。最近のDOACはみんなこのワーファリンに対してよりリスクを減らせたか、出血リスクが少ないかをベンチマークとしています。

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織部

 

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利休

ワーファリンは偉大じゃのう。

 

しかし添付文書には↑の情報以上に興味深いことが記載されています。

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織部

 

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利休

なんじゃ?

 

脳梗塞、全身性塞栓の年間発現率
ワルファリン低用量+抗血小板薬 ワルファリン通常用量
7.9 1.9

 

同じ血液サラサラ系の薬ですが作用する機序がワルファリンと抗血小板薬は違います。

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織部

 

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利休

降圧剤などでは単剤をたくさん服用するより作用機序が異なる薬を飲んだ方が効果的とされておるのう。

 

実際に比較した臨床試験結果が出るまでは医師も作用機序が違う低用量ワルファリンと抗血小板薬の併用が効果的だとして昔は処方されていました。

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織部

 

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利休

理論的に考えたことと結果が異なることは科学にはよくあることじゃ。

 

一般的には単剤同士を比較するとワルファリンの方が抗血小板薬より強力とされています。なので効果量でないワルファリンと抗血小板薬を使うよりワルファリンを必要量使ってコントロールした方がいいです。

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織部

 

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利休

そのワーファリンの必要量を測る指標がPT-INRというわけじゃのう。

 

作用機序

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利休

太古の昔にみた図じゃのう。

 

上記の凝固系カスケードはとても重要です。ワーファリンだけでなくDOACを理解する上でも必要なものなので暗記しましょう。

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織部

 

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利休

無理じゃろう。すぐに忘れるに決まっておる。

 

とりあえずワルファリンは2,7,9,10の凝固因子を阻害することにより薬理作用を発揮します。そこだけでも覚えてください。覚え方は肉納豆(2,9,7,10)です。

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織部

 

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利休

納豆が食べられないワーファリンだけに納豆の語呂合わせとは覚えやすいのう。

 

ワルファリンの作用点

 

ワルファリンは肝臓の細胞内でビタミンKを再生する酵素ビタミンKエポキシレダクターゼビタミンKキノンレダクターゼを阻害し結果としてビタミンKエポキシレダクターゼを阻害しビタミンKの再生を減少させる。

これによりビタミンK依存性凝固因子の合成が減少し凝固能力が低下する。

 

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利休

何を言っているのか分らんのう。

 

凝固系因子は普段寝ています。常に凝固系が活性化していたら病気です。凝固系を起こすスイッチとなるのがカルボキシル基です。この-COOHを寝ている凝固因子にくっ付けてあげると凝固カスケードが起こります。

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織部

 

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利休

するってぇと?

 

カルボキシル基を導入するときに必要なのがビタミンKエポキシダーゼです。しかし図をみれば変わりますがビタミンKにも形態があります。還元型じゃないとその補酵素として作用できません。ビタミンKは還元型とキノン型がグルグル循環しています。その循環する酵素をワルファリンが阻害します。

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織部

 

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利休

凝固系を直接でなく間接的に邪魔するんじゃのう。

 

特定の背景を有する患者
背景
肝炎、下痢、脂肪の吸収不全、慢性アルコール中毒、うっ血性心不全、敗血症、遷延性低血圧症 作用が増強されることがある。
悪性腫瘍 血液凝固能の亢進により血栓傾向となる一方で、腫瘍関連出血を生じることがある
産褥婦 出血量が多くなることがある。
甲状腺機能亢進症、低下症 血液凝固能が変化する
重篤な腎障害 禁忌
重篤な肝障害 禁忌
生殖能を有する者 事前に本剤による催奇形性などのリスクを説明すること
妊婦 禁忌
授乳婦 授乳を避けさせること
小児等 有益性投与
高齢者 慎重に投与する

 

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利休

ワルファリンにはたくさん注意すべきことがあって覚えるのが大変じゃのう。

 

まずこれは絶対にアカンヤツっていうのを覚えましょう。それは妊娠している人です。

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織部

 

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利休

なぜ妊娠中にはワルファリンが使えないんじゃ?

 

催奇形性がワルファリンにはあるからです。妊娠可能な年齢の女性にワルファリンが出ていたら要注意です。

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織部

 

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利休

他にも肝臓や腎臓が悪い人は服用できないんじゃのう。

 

重篤な肝機能障害患者がNGな理由は凝固因子の大部分が肝で作られるためです。腎機能障害者の場合は単純にワルファリンが出ていく時間が延長しているので体内に留まりやすくなり危険です

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織部

 

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利休

そもそも重篤ってどうやって判断するんじゃ?

 

肝臓ならChild-Pugh(チャイルド・ピュー)分類というのがあります。A,B,Cで表されCだと重篤です。腎臓だとクレアチニンクリアランスとかですが重篤化どうかを総合的に判断するのは医師です。

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織部

 

代謝酵素
S-ワルファリン CYP2C9
R-ワルファリン CYP1A2、CYP3A4

 

ワルファリンは光学異性体でS体とR体を持つ。

 

S体とR体には抗凝固作用に差がありS体の方が強い抗凝固作用を持ちR体は比較的弱い抗凝固作用を持つ。 代謝経路も異なりS体は主にCYP2C9酵素によって代謝され、R体はCYP1A2およびCYP3A4酵素で代謝される。

 

ワルファリンの抗凝固薬として働くのは主にS体です。なのでS体の代謝酵素であるCYP2C9が重要になってきます。

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織部

 

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利休

なぜに重要なんじゃ?

 

CYP2C9に影響を与える薬があるからです。CYP3A4ほどメジャーではないですがマイナーでもないです。そこそこ遭遇すると思います。

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織部

 

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利休

どんな薬がCYP2C9に影響を与えるんじゃ?

 

CYP2C9に影響を与える薬の例

一般名 併用したときのワルファリン動態
アミオダロン塩酸塩 増強
メロキシカム 増強
ロルノキシカム 増強
セレコキシブ 増強
アプレピタント 減弱
ベンズブロマロン 増強
レフルノミド 増強
イマチニブメシル酸塩 増強
ボセンタン水和物 減弱
セイヨウオトギリソウ 減弱

 

併用注意薬は数えきれないほどあるんですが↑はCYP2C9に関係する薬です

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織部

 

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利休

大杉じゃ。覚えられん。

 

臨床でよく出没する薬を優先して覚えましょう。メロキシカムとロルノキシカムは処方頻度が低めですがセレコキシブは整形外科で大量に処方されています。

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織部

 

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利休

わしが飲んでおる痛風治療薬ベンズブロマロンもワルファリンを増強させるから併用注意なんじゃのう。知らんなんだ。

 

逆にワルファリンの作用を減弱させる薬としてはボセンタンアプレピタントがあります。抗がん剤使用時の吐き気止めであるアプレピタントは長期に服用することはレアなのでさほど問題になるとは思いませんが肺高血圧症治療薬ボセンタンは注意です。

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織部

 

併用禁忌薬
一般名 併用したら 理由
メナテトレノン 減弱 ビタミンK依存性凝固因子↑
イグラチモド 増強 作用機序は不明
ミコナゾール(ゲル剤・注射剤・錠剤) 増強 本剤の肝薬物代謝酵素を阻害

 

併用禁忌薬は3つだけなのでこれは暗記してください

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織部

 

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利休

語呂は?

 

無いです。3つだけなので覚えましょう。

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織部

 

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利休

メナテトレノンはグラケーでビタミンKそのままじゃから理解できるがイグラチモド(ケアラム)は作用機序が不明とか覚えにくいのう。

 

作用機序が不明でもこれまで使われて出血が止まらなくなった患者さんがいるので禁忌です

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織部

 

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利休

ミコナゾールは注釈で剤型が指定されておるのう。

 

ミコナゾールは先発品ブランドだと「フロリード」で販売されています。外用のフロリードクリームや坐剤は併用禁忌ではないのですが口腔用のオラビ錠フロリードゲルといった飲み込むタイプは併用禁忌です。

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織部

 

フロリードゲル オラビ錠口腔用 フロリードF注

 

あと一つだけ。併用禁忌という指定ではないんですが、添付文書の一番上に警告という記載で注意喚起されている薬があります。

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織部

 

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利休

君の名は?

 

カペシタビンです

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織部

 

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利休

変な名前じゃのう。なんの薬じゃ?

 

抗がん剤です。先発品名のゼローダと言った方がピンとくる人もいるかもです。ゼローダは胃癌や直腸癌などに使われる抗がん剤ですがCYP2C9を阻害することで有名です。

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織部

   

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利休

そんなに危険な組み合わせならなぜ併用禁忌になっていないんじゃ?

 

抗がん剤だからです。リウマチ治療薬のイグラチモドなら中止できますが癌患者にとって抗がん剤をやめるという選択肢は取りにくいです。なので禁忌指定でなく検査をしながら細心の注意を払って併用することはあります。

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織部

 

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利休

覚えることがたくさんあるのう。

 

それぞれ無機的に暗記するのではなくカペシタビンがCYP2C9を阻害するという薬という知識があれば有機的に知識がつながって自然と禁忌だと思えるようになります

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織部

 

重大な副作用
副作用名 具体的な症状
出血 脳出血等の臓器内出血、粘膜出血、皮下出血等
皮膚壊死 微小血栓を生じ皮膚壊死
カルシフィラキシス 有痛性紫斑を伴う有痛性皮膚潰瘍、皮下脂肪組織又は真皮の小~中動脈の石灰化
肝機能障害、黄疸 AST、ALT、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸

 

ワルファリンの特徴的な副作用にカルシフィラキシスがあります。

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織部

 

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利休

聞いたことないのう。

 

認知度は低い症状です。主な症状は皮膚に潰瘍ができるんですがその潰瘍がとても痛いんです。

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織部

 

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利休

なぜワルファリンを服用すると潰瘍ができるんじゃ?

 

カルシフィラキシスの根本的な原因や起因はまだはっきりと分っていません。ただ疫学的に大きなリスクファクターが2つ同定されています。

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織部

 

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利休

それはなんじゃ?

 

透析ワルファリンです。むしろ透析患者の方がワルファリン服用患者よりも頻度は高めです。

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織部

 

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利休

透析患者は特有の痒みが生じたり潰瘍ができたり大変じゃのう。

 

なのでもし透析患者で尚且つワルファリンを服用している場合はカルシフィラキシスのリスクが高くなります。

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織部

 

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利休

ちなみにカルシフィラキシスになってしまった場合はどうすればいいんじゃ?

 

チオ硫酸ナトリウムの投与や潰瘍の外科的除去などが試されているようですが基本的にはその原因を休止したりです。

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織部

 

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利休

でも透析はやめるわけにはいかんから難しいのう

 

透析やめることはできないですがワルファリンが原因ぽかったらDOACに変えたりと選択肢はあります。

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織部

   

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利休

ちなみに他の副作用に「皮膚壊死」っていうのがあるんじゃがこれもカルシフィラキシス関連?

   

いえ、これは別の機序です。ワルファリンを服用開始すると逆に過凝固することがあります。

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織部

   

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利休

なぜに血液サラサラのワルファリンを服用したのに凝固するんじゃ?

   

ワルファリンをプロテインCというものも邪魔します。このプロテインCは抗凝固作用(凝固因子ⅤとⅧを阻害する)を有しているのでそれを邪魔されると結果的に凝固していまいます。

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織部

 

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利休

困ったのう

   

なのでワーファリン初回投与時にプロテインCの状態を確認した方がいいとなっています

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織部

 

半減期
ワルファリンの体内動態

 

ワルファリンの特徴として長い半減期が挙げられます。エーザイによると健康成人の経口投与半減期は約36時間とされています

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織部

 

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利休

なら毎日定時に服用していたら定常状態に入りそうじゃのう。

 

はい、なので大きな手術予定があるときは前もって中止しないといけません。手術前日にワルファリンを服用中止してもまだ薬効が残っています。

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織部

 

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利休

じゃあワルファリンは手術の何日前に中止したらいいんじゃろう?

 

一般的には5日前です。ただ3日前でも大丈夫という話もありますし抜歯や小手術ならPT-INRが3以下ならワーファリンそのまま服用したままな場合もあります。

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織部

 

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利休

なるほどのう。手術内容と患者さんの状態によって中止するかどうかが違ってくるんじゃのう。

 

ただ一般論として「ワルファリンは大手術前の何日前に中止するの?」ってクイズなら5日前と答えていいです。

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織部

 

ワルファリンについて

 

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利休

この薬は覚えることが大杉じゃ。頭パンクするぞい。

 

しかしこの薬は統合失調症薬におけるクロルプロマジンに匹敵する重要な薬なので覚えてください。むしろ現代ではクロルプロマジンよりも処方頻度は高いので覚える価値があります。

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織部

 

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利休

もうリクシアナとかイグザレルトみたいな納豆食べられる抗凝固薬が登場しとるんじゃから勉強せんでもいいじゃろう?

 

それらDOACの臨床試験はみなワルファリンという偉大な薬を対象にしたものです。つまり新しいDOACという薬の価値を理解するためにはワルファリンの価値を理解していないといけません。

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織部

 

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利休

故きを温ねて新しきを知るじゃのう。

 

問題

 

 

 

 

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