ワーファリン：抗凝固薬の始祖

新しいものが常に良いものとは限りません。特に薬だと昔から使われてきたものは豊富な臨床経験があります。

実際に沢山の患者さんに処方してどんな効果や副作用が出たのかを医師たちは経験しています。新しい薬だと思いがけない副作用が出るかもしれません。

ワーファリンもこれまで事故や事件が起きた難しい薬です。しかしそういうデメリットがあっても利用したいと思えるメリットがワーファリンにはあります。

あくまで元となった化合物ジクマロールが腐った草の中にあっただけです。

使い方を間違えると鼠だけじゃなく人間もあの世に行く可能性があるのは事実なので慎重に使用するべき薬です。

個人差が大きい薬なので仕方ないんです。ただ間違えると危険なのはその通りなので病院によっては採用品を1mg錠だけにしているところもあります。

ワーファリンの効能効果は血栓塞栓症の予防及び治療だけです。

静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等です。

師匠は抗凝固薬や抗血小板薬みんな血液サラサラとしか認識していませんよね？

エリキュースなどDOACとの効能効果面で一番の違いは弁膜症に使えるかどうかです。DOACの効能効果には「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」とあります。弁膜症のフォローに使えるのはワーファリンでDOACは使えません。

ワーファリンを使うときはPT-INRという血液サラサラ度合いの指標をみながら調整してその人にピッタリの量を決定します。後述しますが代謝酵素の影響なども大きいので個人差が大きい薬です。

ざっくりいうと血液が固まる時間を比べる指標なんですが使う試薬によって検査結果がバラバラでは困るので国際的に統一した規格です。

だいたい2前後だと思います。この数字が4以上になったりすると出血のリスクが高まります。

むかしワーファリンを採血しないで患者さんに投与してその患者さんが亡くなってしまったことがあったんです。他院からの紹介でDo継続処方だったそうですが、その裁判でワーファリン投与してるのに採血していないことを理由にクリニックに瑕疵が認められました。なので今はどこも採血しながらワーファリンを使っていると思います。

ワーファリンは大昔の薬なので臨床試験も古いデータになります。しかもアメリカで誕生した薬なので日本国外での臨床試験結果が参考までに添付文書に乗っています。

リスクの減少率は42～86％であるとされています。ワーファリンは抗凝固薬の始祖なので比較対象が偽薬しかないです。最近のDOACはみんなこのワーファリンに対してよりリスクを減らせたか、出血リスクが少ないかをベンチマークとしています。

しかし添付文書には↑の情報以上に興味深いことが記載されています。

同じ血液サラサラ系の薬ですが作用する機序がワルファリンと抗血小板薬は違います。

実際に比較した臨床試験結果が出るまでは医師も作用機序が違う低用量ワルファリンと抗血小板薬の併用が効果的だとして昔は処方されていました。

一般的には単剤同士を比較するとワルファリンの方が抗血小板薬より強力とされています。なので効果量でないワルファリンと抗血小板薬を使うよりワルファリンを必要量使ってコントロールした方がいいです。

上記の凝固系カスケードはとても重要です。ワーファリンだけでなくDOACを理解する上でも必要なものなので暗記しましょう。

とりあえずワルファリンは２，７，９，１０の凝固因子を阻害することにより薬理作用を発揮します。そこだけでも覚えてください。覚え方は肉納豆（２，９，７，１０）です。

凝固系因子は普段寝ています。常に凝固系が活性化していたら病気です。凝固系を起こすスイッチとなるのがカルボキシル基です。この-COOHを寝ている凝固因子にくっ付けてあげると凝固カスケードが起こります。

カルボキシル基を導入するときに必要なのがビタミンKエポキシダーゼです。しかし図をみれば変わりますがビタミンKにも形態があります。還元型じゃないとその補酵素として作用できません。ビタミンKは還元型とキノン型がグルグル循環しています。その循環する酵素をワルファリンが阻害します。

まずこれは絶対にアカンヤツっていうのを覚えましょう。それは妊娠している人です。

催奇形性がワルファリンにはあるからです。妊娠可能な年齢の女性にワルファリンが出ていたら要注意です。

重篤な肝機能障害患者がNGな理由は凝固因子の大部分が肝で作られるためです。腎機能障害者の場合は単純にワルファリンが出ていく時間が延長しているので体内に留まりやすくなり危険です。

肝臓ならChild-Pugh（チャイルド・ピュー）分類というのがあります。A,B,Cで表されCだと重篤です。腎臓だとクレアチニンクリアランスとかですが重篤化どうかを総合的に判断するのは医師です。

ワルファリンの抗凝固薬として働くのは主にS体です。なのでS体の代謝酵素であるCYP2C9が重要になってきます。

CYP2C9に影響を与える薬があるからです。CYP3A4ほどメジャーではないですがマイナーでもないです。そこそこ遭遇すると思います。

併用注意薬は数えきれないほどあるんですが↑はCYP2C9に関係する薬です。

臨床でよく出没する薬を優先して覚えましょう。メロキシカムとロルノキシカムは処方頻度が低めですがセレコキシブは整形外科で大量に処方されています。

逆にワルファリンの作用を減弱させる薬としてはボセンタンとアプレピタントがあります。抗がん剤使用時の吐き気止めであるアプレピタントは長期に服用することはレアなのでさほど問題になるとは思いませんが肺高血圧症治療薬ボセンタンは注意です。

併用禁忌薬は3つだけなのでこれは暗記してください。

無いです。3つだけなので覚えましょう。

作用機序が不明でもこれまで使われて出血が止まらなくなった患者さんがいるので禁忌です。

ミコナゾールは先発品ブランドだと「フロリード」で販売されています。外用のフロリードクリームや坐剤は併用禁忌ではないのですが口腔用のオラビ錠やフロリードゲルといった飲み込むタイプは併用禁忌です。

あと一つだけ。併用禁忌という指定ではないんですが、添付文書の一番上に警告という記載で注意喚起されている薬があります。

カペシタビンです。

抗がん剤です。先発品名のゼローダと言った方がピンとくる人もいるかもです。ゼローダは胃癌や直腸癌などに使われる抗がん剤ですがCYP2C9を阻害することで有名です。

抗がん剤だからです。リウマチ治療薬のイグラチモドなら中止できますが癌患者にとって抗がん剤をやめるという選択肢は取りにくいです。なので禁忌指定でなく検査をしながら細心の注意を払って併用することはあります。

それぞれ無機的に暗記するのではなくカペシタビンがCYP2C9を阻害するという薬という知識があれば有機的に知識がつながって自然と禁忌だと思えるようになります。

ワルファリンの特徴的な副作用にカルシフィラキシスがあります。

認知度は低い症状です。主な症状は皮膚に潰瘍ができるんですがその潰瘍がとても痛いんです。

カルシフィラキシスの根本的な原因や起因はまだはっきりと分っていません。ただ疫学的に大きなリスクファクターが2つ同定されています。

透析とワルファリンです。むしろ透析患者の方がワルファリン服用患者よりも頻度は高めです。

なのでもし透析患者で尚且つワルファリンを服用している場合はカルシフィラキシスのリスクが高くなります。

チオ硫酸ナトリウムの投与や潰瘍の外科的除去などが試されているようですが基本的にはその原因を休止したりです。

透析やめることはできないですがワルファリンが原因ぽかったらDOACに変えたりと選択肢はあります。

いえ、これは別の機序です。ワルファリンを服用開始すると逆に過凝固することがあります。

ワルファリンをプロテインCというものも邪魔します。このプロテインCは抗凝固作用（凝固因子ⅤとⅧを阻害する）を有しているのでそれを邪魔されると結果的に凝固していまいます。

なのでワーファリン初回投与時にプロテインCの状態を確認した方がいいとなっています

ワルファリンの特徴として長い半減期が挙げられます。エーザイによると健康成人の経口投与半減期は約36時間とされています

はい、なので大きな手術予定があるときは前もって中止しないといけません。手術前日にワルファリンを服用中止してもまだ薬効が残っています。

一般的には5日前です。ただ3日前でも大丈夫という話もありますし抜歯や小手術ならPT-INRが3以下ならワーファリンそのまま服用したままな場合もあります。

ただ一般論として「ワルファリンは大手術前の何日前に中止するの？」ってクイズなら5日前と答えていいです。

しかしこの薬は統合失調症薬におけるクロルプロマジンに匹敵する重要な薬なので覚えてください。むしろ現代ではクロルプロマジンよりも処方頻度は高いので覚える価値があります。

それらDOACの臨床試験はみなワルファリンという偉大な薬を対象にしたものです。つまり新しいDOACという薬の価値を理解するためにはワルファリンの価値を理解していないといけません。